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腫瘤類器官和HUB培養法

2019-07-18

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本文總結了類器官培養技術和應用,重點關注HUB培養法(Hubrecht Organoid Technology)得到的腫瘤類器官。

什么是類器官?

在過去十年中,干細胞生物學已成為體外特定器官培養條件研發的有力工具。最近,在該領域中,正常和腫瘤類器官系統在體外平臺中已經顯露出強大的令人興奮的進展。

類器官是一種三維立體的干細胞培養系統,是對組織器官的微型模擬。它們來源于自我更新的干細胞群,可以自組裝成特定的器官樣結構,并保持遺傳穩定性。

類器官技術已經用于疾病模型的建立,例如癌癥(腫瘤類器官),囊胞性纖維癥。最初是由Clevers實驗室開發,用結直腸癌患者的腫瘤組織生長成為類器官。這些研究表明腫瘤和“正常”的類器官可從同一患者的腫瘤和健康組織中產生。

類器官的培養

目前已有多個不同研究組掌握了類器官培養技術,并研發了不同的培養方法。原理上來說,類器官可以從多能干細胞或組織特異性祖細胞,胚胎干細胞或供體組織生長。類器官能從來自少量活檢組織中的成體干細胞群體中產生,重現組織或器官的結構,因此可以在體外條件下模擬器官的功能。

迄今為止報道過的培養方法,包括:

  • Clevers 實驗室分別在 2009和2012發表的培養方法,用于從腸道成體干細胞中培養腸類器官,使用了三維基質和富含腸道類器官特異的生長因子的培養基。
  • 由Gurdon研究所的Meritxell Huch領導的小組發表了一種用于培養胰腺和肝臟類器官的方案,使用細胞外基質。通過細胞外基質使類器官在三維立體的條件下生長,可模擬活體中的“細胞-細胞”和“細胞-細胞外基質”的相互作用。
  • Calvin Kuo研究組報道了一種氣-液界面法,建立腸道類器官的生長。
  • 由Ryuji Morizane和Joseph V. Bonventre于2016年提出的方法,用含有人源白蛋白的StemFit和低粘附脂質包埋的培養板來培養,由人源多能干細胞生長分化得到的腎臟類器官。
  • Majlinda Lako及其同事從多能干細胞中成功地建立了光響應性視網膜類器官。

腫瘤類器官的培養 — HUB公司的方法

我們今天定義的腫瘤類器官是由Clevers實驗室最初描述的,這種類器官培養方法通常被認為是超前的,并且被很多其他研究人員用于發表在高質量科學雜志上。 HUB方法建立在對成體干細胞生物學的基礎上,針對特定調節途徑,用于體外條件下的干細胞擴增。

該團隊第一次展示了如何從患者活檢樣本中建立類器官,并伴隨以成體干細胞為基礎的體外三維自我組裝。這些“HUB類器官”還具有自我更新和擴增的能力,與患者組織中體細胞拷貝數和突變譜高度一致。

該方法可持續培養類器官,同時保持著復雜的組織形態結構。類器官的基因型和表達譜在培養傳代中保持穩定,可以實現相應組織器官的一些功能。

使用該技術可以建立患者的健康和疾病的類器官模型。這項技術成為連接體外癌細胞系和體內異種移植腫瘤模型的橋梁,適合于高通量藥物篩選。

類器官技術的應用

類器官技術為臨床前藥物開發,患者分群和預測性診斷的新方法提供了基礎。

類器官通過維持患者的表型和基因型,高度重現了患者的臨床反應。這為臨床前藥物發現篩查和目標發現提供了理想的平臺,直接展示了臨床試驗結果。

由于許多現有的臨床前模型系統缺乏這種直接的患者相關性,類器官可能會徹底改變復雜而昂貴的臨床藥物研發過程。類器官模型反映了個體患者對治療的臨床反應,還為個性化醫療方法提供藥物篩選選擇。

在臨床開發計劃中,類器官能夠基于應答者和非應答者群體成為臨床試驗中患者分群的模型。這種功能強大的模型作為識別分子生物標志物,藥物療效,安全性和藥理數據的獨特工具,可以與臨床試驗同步運行,提供輔助數據。

總結

類器官是根據實驗目的可以靈活設計研究方法的獨特模型。由于高靈敏性和穩定可靠的結果,類器官模型可用于基礎研究,轉化醫學和臨床醫學研究。

總之,類器官能長期增殖,與依靠病人來源樣品的原代細胞研究相比花費更低。而且類器官的疾病模型可以應用于臨床前患者分群的研究,使研究結果更加精準。

Topics: Oncology

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