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腫瘤類器官與個性化/精準治療研究

2019-03-26

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腫瘤類器官(patient-derived organoids, PDO)是可用于提高治療腫瘤轉移的獨特精準醫療的新工具。

來自腫瘤異質性和轉移灶的挑戰

盡管過去的十幾年癌癥研究發生了飛速的發展,但是很多癌癥還是面臨難以對癥治療的問題。這是因為癌癥有一系列的變化因素,包括腫瘤的異質性和缺乏有效的治療方法。

有多篇文獻表明腫瘤之間有著非常多的異質性特征,比如癌癥患者之間,同一患者的不同腫瘤之間,甚至是同一腫瘤的內部都存在著腫瘤異質性。而這是由于腫瘤基因,表觀遺傳等因素共同導致的。

另一問題是癌癥轉移。癌癥不是單一疾病,隨著時間的變化是會發生動態變化并會發展出對治療藥物的抗性。這使得癌癥一旦擴散到其他器官,就幾乎不可能被治愈。

一旦發現轉移灶,腫瘤治療的主要目的就會變成盡量維持病程不變,這樣在最低腫瘤負擔的情況下延長生存期。經過數據統計,超過90%的癌癥死亡都是因為癌癥轉移和耐藥。

這些因素正是驅使個體化/精準醫療發展的原因,用不同的方案達到更精準治療的目的。因此,需要有能代表腫瘤特征的臨床前研究模型來對精準醫療提供研究基礎。

當前的癌癥模型

癌癥研究中一直以來都存在一個難點,那就是如何構建可以準確模擬腫瘤異質性,癌癥進展,癌癥轉移,藥物反應和耐藥等方面的人源腫瘤癌癥模型。

目前已有多種臨床前癌癥模型應用于藥物篩選,包括人源化腫瘤異種移植體內模型(patient-derived xenografts, PDX)。PDX可以更準確的表現腫瘤的異質性,基因組學,轉移和對藥物的反應,與病人的腫瘤一致性更好。

PDX模型是理想的可用于預測藥效的臨床前實驗模型,并可以用病人樣品的多樣性模擬臨床二期實驗。然而,體內模型不太適合用于大規模藥物篩選。對于PDX模型,在某些癌癥類型方面也有低建模成功率的一些問題,使得在個體化治療方面發展受阻。

類器官模型是體外三維培養發展的可用于藥物研發的新技術,特別是在實驗室模擬臨床藥物反應。隨著類器官模型的發展,可以更快的使藥物更快速更高效的推進到臨床試驗階段。

個體化醫療研究中的腫瘤類器官PDO

PDO由病人組織直接構建,以成體干細胞為基礎,進行細胞的自我增殖,細胞歸巢,分化和疾病的進展。經過研究發現,類器官模型在基因組學,組織學等方面均可以模擬原始腫瘤,會在癌癥病人的個性化/精準治療和腫瘤轉移研究領域發揮巨大的作用。

個體化醫療是先進的治療手段,可以根據腫瘤的基因特征為病人選取對癥的治療方案。PDO與現在常用的模型相比,有很多的優勢,使其成為個體化醫療方面很重要的研究工具。

PDO類器官可以由病人來源的健康和腫瘤組織(包含轉移灶)快速的構建出來,并可以檢測組織學,基因組學和藥物反應。這與目前的體內模型相比,更便宜,更快速而且更少人力研究。

PDO類器官可用于高通量篩選,病人個性化定制的藥物篩選和個性化醫療的研究。PDO最大的優勢在于可以由很少的組織(活檢)構建,可以更靈活更多的構建模型。

雖然類器官優勢繁多,但也同時存在限制和挑戰,比如在PDO培養體系中沒有免疫系統反應。另外有些類器官不能一直傳代下去,培養基中的一些因素可能會影響類器官的基因表達圖譜。

臨床前研究中的類器官模型

有研究人員已證實“培養皿中的腫瘤”的在個體化治療中的重要性,可應用于臨床前藥物篩選和癌癥患者對藥物治療的反應預測。目前類器官的研究涉及胃食管部和結直腸部的癌癥,同時包括轉移腫瘤。有接受臨床試驗的病人同時也有相應的類器官的藥效研究,該研究表明類器官的結果與臨床試驗的結果相關性非常密切。

最近,Alice Soragni研究組創建了新的“迷你環類器官藥物篩選技術”,可以讓患者手術后一周就得到類器官模型和藥物篩選的結果。該方法從時間上非常適合癌癥病人術后的個體化用藥方案指導。

小結

在研究腫瘤發生發展和對藥物的反應方面,PDO類器官是非常令人興奮的模型。它非常適合個體化癌癥研究,同時可以在實驗室里長迷你腫瘤用于藥物篩選。對于每一個病人來說,都大大的節省了時間,這在過去幾乎不可能實現。而這特別對于復發和轉移的癌癥病人來說,是非常重要的。

展望未來,類器官可以從基礎腫瘤研究到個體化醫療都可以大大發展醫療研究。

Topics: Oncology

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