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聯合療法和腫瘤同種移植模型

2019-05-07

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了解更多關于使用同種移植腫瘤模型評估包括免疫療法在內的腫瘤聯合療法的信息

什么是同種移植腫瘤模型?

同種移植腫瘤模型,是指將轉基因小鼠的腫瘤移植至同種系宿主的模型。由于不需要在體外維持,這種模型同時保留了腫瘤相關的突變以及與原始腫瘤微環境相關的腫瘤架構。這意味著,同種移植腫瘤模型拓寬了具有免疫活性的臨床前模型的選擇范圍,這種模型比傳統的同源腫瘤模型更為適用。

在這篇文章中,我們關注的是同種移植腫瘤模型如何用于評估免疫聯合療法,為下游臨床研發提供臨床前的證據。

免疫聯合療法的興起

免疫檢驗點抑制劑(ICI)徹底改變了癌癥治療領域。ICI的工作原理是阻斷腫瘤或免疫細胞表面抑制免疫反應的蛋白,使得患者自身的免疫系統能夠更好的對抗疾病。

然而,盡管免疫檢驗點療法在許多患者中都是有效的,仍然有相當多的一部分患者對治療沒有反應。當前迫切需要將持久的療效反應擴充至更多的腫瘤類型和更廣泛的患者范圍。

ICI與靶向治療聯合療法

解決這一需求的方法之一是將ICI與能夠建立良好的腫瘤免疫微環境的靶向藥物結合起來進行聯合治療。靶向治療在相當大范圍的患者群體中往往都是快速有效的,但是伴隨其適應性耐藥的產生,療效反應的持久性不良。將這些制劑與ICI進行聯合治療可以提供患者所需的持久性藥物反應。

此外,近期的研究發現失調的細胞信號通路也對全身及瘤內的抗腫瘤免疫反應具有免疫調制作用。這表明將分子靶向治療與ICI聯合應用可以產生協同的抗腫瘤效應。

ICI與PARP抑制劑聯合治療

PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制劑,如他拉唑帕尼(Talazoparib)和奧拉帕尼(Olaparib),以其抑制DNA修復及誘導腫瘤細胞死亡的功能而聞名。近期對PARP抑制劑的研究發現它們也具有調節腫瘤免疫微環境的作用。在具有BRCA(乳腺癌易感基因)突變的細胞中,由PARP抑制而引發的合成缺失增加了基因組的不穩定性及細胞的死亡。這進一步增加了新抗原負荷及T細胞的抗腫瘤效應。

在一個最近的研究中,探索了一種新的聯合治療理論——將高選擇性抑制PARP1/2的抑制劑尼拉帕尼(Niraparib)與ICI聯合治療。包括同種移植腫瘤模型在內的大量體內腫瘤模型被用于研究該聯合治療的功效。這些模型涵蓋多種不同的特征,比如BRCA功能健全或缺陷,尼拉帕尼敏感或耐受等,用以回答不同的問題。

在BRCA功能缺陷或健全型腫瘤中的聯合治療效用

尼拉帕尼和PD-1抗體的聯合治療藥效首先在包括BRKras(同源)和MDA-MB-436在內的BRCA功能缺陷型NOG-EXL人源化模型中得到驗證。

聯合治療的藥效也在一些BRCA功能健全型的腫瘤中進行了驗證,其中包括SK6005,SA9003以及BL6078等同種移植模型。有趣的是,尼拉帕尼在所有BRCA功能健全型的腫瘤中都能夠促進ICI的藥效。

值得注意的是,SK6005同種移植腫瘤模型對50mg/kg劑量的尼拉帕尼單藥治療敏感,治療使得免疫細胞向腫瘤處募集。在尼拉帕尼劑量減半時,這個模型對尼拉帕尼及PD-1抗體單藥治療都存在耐受性,但是對二者聯合治療有反應。

在BRCA功能健全或缺失的模型中,尼拉帕尼的免疫調制作用體現在干擾素通路激活和免疫細胞浸潤增加。在這個研究中,作者推測這些作用會促進免疫檢驗點的阻斷效應。

BRCA同源重組型功能健全的患者群體急需一個有效的治療手段。因此,PARP抑制劑可以增加BRCA功能健全型腫瘤對ICI的敏感性這個事實為患者提供了一個潛在的積極前景。

在這個精妙的研究中,同種移植腫瘤模型支持了目前正在檢測的PARP抑制劑于ICI療法聯合治療的臨床策略。下一步的關鍵是明確能從這種聯合治療中獲益的患者群體。

靶向藥物與ICI聯合治療的前景

在使用新的靶向藥物與ICI聯合治療的過程中,對方案安全性的充分評估非常重要。去除免疫系統中的檢驗點或者潛在的內源細胞毒性反應可能產生不良毒性反應。

在靶向藥物與免疫療法聯合治療的相關研究中,已經發現了存在免疫相關的不良反應。比如,在EGFR或EML4-ALK陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)中,靶向治療與ICI聯合療法被發現與毒性增加相關,并且不伴有臨床效益。BRAF抑制劑與CTLA-4抗體的聯合治療也存在令人擔憂的毒性反應。

因此,在研究早期檢測這些聯合療法的時機和安全性至關重要。在相關的臨床前模型,如同種移植模型中徹底的檢測不同的聯合給藥方案是使得靶向治療與ICI聯合治療能夠成功獲得臨床效益的關鍵。

Topics: Oncology

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