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博客

標題:2型糖尿病的模型進展

2019-06-20

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描述:在本次與中美冠科(CrownBio)心血管和代謝疾病部門高級副總裁汪亦新博士的問答環節中,我們將進一步了解和熟悉糖尿病動物模型的現狀和進展。

勞倫·羅珀:目前臨床前糖尿病研究所面臨的最大挑戰是什么?

汪博士:最主要的一個挑戰是缺乏能反映人類糖尿病全病程進展的臨床前動物模型,尤其從
糖尿病前期進展到明顯的糖尿病這一時段。

兩種最常見的糖尿病嚙齒類動物模型是ZDF大鼠和飲食誘導肥胖(DIO)小鼠,但這兩種模型都不能完全囊括人類糖尿病的不同發展階段的所有特征。

ZDF大鼠是一種由瘦素受體突變而引起的T2D糖尿病模型,該模型缺乏糖尿病前期癥狀,早期即呈現β細胞衰竭和明顯糖尿病的癥狀。這與人類T2D具有完整的瘦素信號機制不符。而且人類糖尿病的疾病進展比較緩慢,首先是糖尿病前期,隨后出現胰島素抵抗,直至晚期β細胞衰竭從而引起的糖尿病。

常用的用于飲食誘導的肥胖模型(DIO)小鼠通常具有完整的瘦素通路,但誘導的血糖水平遠遠低于人類臨床所見的高血糖。

以上的例子表明,現有的臨床前動物模型僅僅可以反映一些特定的、有限方向的糖尿病特征。也就是說,研究人員需要在多個臨床前動物模型上進行研究和驗證,從而導致臨床前研究在邏輯上更加復雜,不僅耗時,而且大大增加了研發的成本。同時,也有不少研究,雖然在臨床前的研究結果振奮人心,卻夭折在臨床試驗中,這極可能與缺乏有效的可轉化動物模型有關。

勞倫·羅珀:目前使用最廣泛的傳統動物模型的效果如何?

汪博士:現階段使用最廣泛的嚙齒類動物模型包括ob/ob、db/db小鼠和ZDF大鼠。這些動物被認為是自發性肥胖的糖尿病模型,已經廣泛用于T2D研究中。然而,這些模型與人類T2D在疾病進展、疾病遺傳和瘦素通路方面存在顯著差異。

人類T2D是一種多基因遺傳性疾病,但上述這些動物模型都是單基因突變疾病,如瘦素受體突變(db/db和ZDF)或瘦素缺陷 (ob/ob)。瘦素在人類T2D中并沒有起主導作用,因此這些常見的動物模型在與人類相關的研究中并不是很適用。

勞倫·羅珀:是否有更多的可轉化的嚙齒動物模型用于研究?

汪博士:有的,我們擁有帶有有功能的瘦素通路的新一代多基因性嚙齒動物模型。這些模型可以發展至糖尿病并發癥的階段,包括糖尿病腎病、NAFLD/NASH和心臟功能紊亂。它們已被證實為基礎研究和新藥開發研究的高度可轉化模型。

勞倫·羅珀:在反映人類T2D方面,不同動物的種屬的差別是什么?如何進行選擇?

汪博士:在臨床前T2D藥物研發最初階段,嚙齒類動物模型特別適用于疾病機制研究、藥物安全性和有效性的研究。

在臨床前研究的最后階段,非人類靈長類(NHP)糖尿病模型的評估是至關重要的。因為該模型最接近人類T2D的發病進展,NHP可以自發地發展成肥胖和糖尿病,并有明顯的糖尿病前期和糖尿病分期,能夠充分反映所有人類臨床上糖尿病的并發癥。如前所述,那些在臨床實驗上栽跟頭的研究,很大程度上在臨床前期未進行NHP相關實驗。

勞倫·羅珀:與傳統的飲食誘導肥胖(DIO)模型相比,自發性糖尿病模型的優勢有哪些?

汪博士:我認為這兩種模型各有優勢。

自發性糖尿病和糖尿病并發癥的模型更接近于人類疾病,但供應有限。飲食誘導的糖尿病模型雖然有些人為因素,但會加劇和加速疾病的進展。舉例來說,如果我們喂飼MS-NASH小鼠高脂飼料,那么模型動物的疾病進展會更加嚴重,呈現更高的血糖,更嚴重脂質紊亂和β細胞衰竭。

DIO小鼠的體重和體脂含量都有所增加。盡管DIO小鼠沒有呈現明顯的高血糖,也不是最具有轉化性的選擇,但它仍然是一種受歡迎的傳統飲食誘導肥胖模型。

總而言之,自發性糖尿病模型是研究高血糖和相關糖尿病并發癥的更具有預測性的模型。

勞倫·羅珀:這些“新生代”嚙齒動物模型和自發性糖尿病NHP對T2D藥物開發意味著什么?

汪博士:現在這些“新生代”的動物模型已經可用。研究證明藥物開發人員也在臨床試驗中取得了更好的結果。我預計這一趨勢將繼續下去,隨著更準確和更具預測性的臨床前數據的累積,臨床成功率將會顯著提高。

Jim Wang 介紹

汪博士于2010年加入中美冠科(CrownBio),擔任心血管和代謝疾病研究的高級副總裁。他曾先后在GSK,Roche,Schering/Bayer AG等公司工作,并在一家初創生物技術公司(Arete Treateutics,Inc.)擔任藥理學總監。汪博士撰寫各類研究論文、特邀評論和書籍章節100多篇,并在糖尿病、代謝性疾病、心力衰竭、高血壓、PK/PD、安全藥理學等多個領域提交專利申請。他曾參與了藥物研發的各個階段,從早期靶點發現和驗證,到化合物(大分子和小分子)的研發、選擇、藥效、IND歸檔,以及I期和II期的臨床試驗。

Topics: CVMD

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