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重現臨床前小鼠模型中的臨床轉移事件

2019-07-19

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開發能夠最好地反映臨床轉移過程進展的臨床前小鼠腫瘤模型。

轉移性癌癥的調查

轉移性癌癥對患者具有破壞性的影響,并導致超過90%的癌癥相關死亡。 轉移的形成是一個非常低效的過程,是由一系列癌細胞發生的事件引起的:

  • 從原發腫瘤部位遷移。

  • 在淋巴系統或血管中存活。

  • 從淋巴系統或者血管中滲出。

  • 在遠處生長以形成繼發性腫瘤。

能夠發生轉移的原發性腫瘤的特性非常復雜,具體機制仍在研究之中。但是,目前被認為受到癌細胞內基因組改變(遺傳和表觀遺傳)以及腫瘤微環境的高度影響。

腫瘤轉移的臨床前小鼠模型

臨床前腫瘤學小鼠模型在提高我們對復雜相互作用和轉移過程階段的了解方面發揮著重要作用。改進的模型有助于研究人員更好地了解潛在的生物過程,并開發新的治療方法來阻止轉移或更有效地治療已經確定的轉移。

在臨床前小鼠模型中有幾種用于產生轉移的方法,并且在選擇轉移模型時必須考慮各種因素。這些包括小鼠品系(包括其免疫狀態),移植位置(例如皮下/異位,原位,靜脈內),以及移植細胞的起源和類型(例如原代或永生化的人/小鼠癌細胞系,切除的患者腫瘤組織)。

細胞系來源的同源和異種移植模型較為常用,并且成功地用于模擬與各種類型的癌癥相關的轉移過程。例如:

  • 同種移植:使用B16-F10細胞系的黑色素瘤和使用4T1細胞系的乳腺癌。

  • 異種移植:使用MDA-MB-231細胞系的乳腺癌。

同系模型是在健全的小鼠免疫系統的背景下,而異種模型則處于免疫缺陷環境中。

在轉移模型中具有明顯優勢的兩種模型是基因工程小鼠模型和患者來源的原位異種移植模型。

使用基因工程小鼠模型(GEMMs)研究轉移

使用GEMM發現轉移的幾個關鍵特征,包括轉移可在腫瘤早期發生。先前認為轉移僅發生腫瘤后期。

各種不同適應癥的GEMMs可用于對轉移過程進行建模。這些模型顯示在免疫健全腫瘤微環境中的從頭腫瘤進展和轉移形成。這使得GEMMs成為非常適合用于研究細胞信號傳導途徑,腫瘤微環境和免疫應答的各種組分和功能作用的模型。

通過腫瘤的從頭發展,GEMMs能夠模擬腫瘤的細胞自主性的和基質對轉移級聯的所有階段的影響。由于這個原因,允許在體細胞中有條件激活癌基因和/或抑制腫瘤抑制基因失活的模型反映了人類疾病的許多關鍵特征。

下面針對不同的癌癥適應癥詳述這些模型的實例。

乳腺癌

MMTV-PyMT是用于研究乳腺腫瘤進展和轉移的最常用的小鼠模型。 MMTV-PyMT轉基因小鼠在小鼠乳腺腫瘤病毒啟動子/增強子的轉錄控制下表達多瘤病毒中T抗原。該模型分享了在人類中看到的乳腺癌進展的許多方面,其特征是可以看到從增生到晚期癌的多階段進展,隨后是淋巴結和肺中的轉移性病變。

前列腺癌

多種策略用來構建前列腺癌小鼠模型。最流行的模型之一是用于前列腺腺癌的的轉基因小鼠前列腺癌(TRAMP)模型。 TRAMP模型基于probasin啟動子調控SV40 T抗原癌蛋白表達。在淋巴結和肺中觀察到遠處轉移,偶爾在骨,腎和腎上腺中觀察到轉移。

肺癌

用于誘導型肺癌發展的最常用的小鼠模型是LSL-KRASG12D模型。該模型含有激活形式的KRAS,由LoxP-Stop-LoxP(LSL)轉錄盒調節。

通過引入重組腺病毒誘導的Cre表達導致LSL轉錄終止盒的缺失,從而允許KRASG12D表達和肺腺癌的形成。 LSL-KRASG12D; Trp53flox/flox復合小鼠隨后可以高頻率地產生淋巴結,胸膜,腎臟,心臟,腎上腺和肝臟的轉移。

胰腺癌

與肺腺癌模型類似,胰腺導管腺癌(PDAC)的許多模型依賴于LSL-KRASG12D小鼠來建立。 含有KrasG12D, Trp53R172H和Pdx-1Cre(稱為KPC)的GEMMs小鼠模型反映了人胰腺癌的病理特征,其可以轉移到多個器官,包括肝臟,淋巴結,肺,膈肌和腎上腺。

結腸癌

盡管開發了大量結腸癌GEMMs,但很少顯示出高頻率的轉移效率。 以LSL-KRASG12V; APC flox/flox 小鼠為例; 在結腸中注射Cre腺病毒來誘導APC的喪失和致癌基因KRASG12V的激活,導致散發性腫瘤發展,隨后產生肝轉移。

患者來源的原位異種移植腫瘤模型(PDOX):更好地模仿患者腫瘤特性

可以將源自患者的異種移植物(PDXs)皮下或原位移植到免疫缺陷的受體小鼠中。它們通常是皮下模型,因為移植技術要求較低,并且可以有效監測腫瘤生長。

原位異種移植模型的優點

然而,豐富的經驗表明,大多數皮下PDX模型不會發生轉移。相反,患者來源的原位異種移植(PDOX)模型,其需要原位植入完整的腫瘤組織,可導致轉移發生。這更能夠接近人類腫瘤轉移的真實傾向,并且可能更好地反映其潛在的轉移過程。已經使用各種腫瘤類型成功建立了PDOX模型,包括胰腺,肺,乳腺和結腸。

原位植入的腫瘤也被證明在模仿相應的患者腫瘤的藥物反應,腫瘤生長模式和轉移特征(也見于此處)方面具有優越性,這可能是由于局部基質所賦予的重要影響。

原位異種移植模型的缺點

然而,原位移植可能更為耗時,并且在技術上更具挑戰性。它還經常需要成像(例如超聲,CT掃描)或探查性剖腹術來確認內部腫瘤的存在。有時,潛伏期很長,因此可能需要切除原發腫瘤才能使轉移發生。

概要

轉移性疾病對許多患者癌癥具有破壞性的影響。 更好地反映全部轉移過程的臨床前小鼠模型更有可能產生可以用于患者的研究,從而改善其臨床預后效果。

選擇轉移模型時應慎重考慮。 GEMMs為在免疫健全動物的轉移模型的建立提供了有利條件,而原位PDX模型則顯示出轉移過程的更高保真度。

Topics: Oncology

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