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什么是PDX來源的類器官(PDXOs)?

2020-01-22

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了解PDX來源的類器官 (PDXOs),包括PDXO模型建立,結合體外PDXO的優勢和體內PDX模型的高度預測性的首創的藥物研發平臺的應用。

PDX來源類器官(PDXOs)模型

PDX來源類器官(PDXOs)是體外3D培養的腫瘤類器官模型,它們從病人的腫瘤組織中產生,這些病人的腫瘤組織是被轉接到小鼠模型中進行擴增過的。簡單地說,PDXO是來自體內病人異種移植腫瘤(PDX)的體外模型。

PDXOs的建立與患者來源的類器官 (PDO,直接從患者腫瘤組織發展而來)的建立方法完全一樣。在這兩種模型中,癌癥干細胞(CSCs)被保留下來,擴增并持續生長建立腫瘤模型。PDXO建立方法包括來自荷蘭Hubrecht Organoid Technology研究所,是專門培養腫瘤類器官的方法。

簡單來說,PDX腫瘤細胞是在一個富含營養的生長培養基中生長的,培養基中含有定制的生長因子混合物。這使得CSCs及其子代能夠長期擴增,并具有高度的穩定性和基因組完整性。由不同類型細胞組成的多細胞3D PDXO,反映了原患者腫瘤的異質性。

由于PDXOs來源于癌癥干細胞CSCs,它們忠實地再現了相應體內PDX腫瘤的組織病理學特性(這些特性在常規體外模型中是缺失的)。PDXO模型還保留了患者原發腫瘤的關鍵基因組和表型特征。這為癌癥研究和藥物研發提供了一個可靠的體外3D模型。

為什么使用PDX來源的類器官模型?

傳統的腫瘤藥物開發戰略有其局限性。腫瘤藥物的淘汰率高于其他治療領域,藥物療效而非安全性是臨床的絆腳石。

很明顯,我們需要先進的體外模型來提高預測能力,并指導更相關的體內模型選擇。盡早選擇與臨床相關的體外和體內模型將加速藥物開發,并使臨床前項目更具有成本效益。

重要的是, PDX來源的類器官模型,還可以幫助研究人員更全面地了解哪些患者亞群會對治療產生反應,以及產生反應的原因。

研發中發現PDXO體外模型的結果非常好,與體內PDX模型藥效高度匹配。為臨床實驗的轉化提供了一個獨特的臨床前藥物研發設計路線。

PDXOs在藥物研發中的價值

為了充分了解PDX來源的類器官作為體外腫瘤模型的價值,我們可以首先了解PDX模型在體內的價值。

PDX是預測臨床結果的最佳體內臨床前模型。這是因為PDX能夠忠實地反應出在癌癥組織中觀察到的基因組和表型的復雜性。由于PDX直接來源于患者腫瘤組織 (未在培養皿中生長過),因此相對于患者腫瘤,它們具有較高的基因完整性。來自患者群體的PDX模型也代表了患者群體的腫瘤異質性。

我們已經有許多不同腫瘤類型的大量的PDX模型,包括乳腺癌、結直腸癌和肺癌等。這些模型已經有了多水平的表征數據,比如基因表達譜、體內藥理學和蛋白質生物標志物檢測數據。這意味著可以相對容易和快速地從現有的PDX建立大型的PDXOs庫,提供唯一可用的有患者相關性的體外系統。

開發一個模型特征明確的大型的PDXO庫(與對應的PDX高度匹配),使我們能夠充分利用這些模型作為癌癥患者群體的替代者進行高通量藥物篩選。

因此,我們首創了和體內PDX 相對應的體外PDXO藥物研發平臺,具有顯著改善臨床前預測的潛力。

PDXOs的優勢

與標準的3D模型如多細胞球體相比,PDX來源的類器官(PDXO)具有顯著的優勢:

  • 更好地體現了原發疾病(組織病理學和分子病理學)
  • 更好地模擬原發腫瘤的組織結構,已有很多研究表明腫瘤的組織結構會影響藥物反應。
  • 提供高質量的實驗設計,具有批間差異非常低,數據信噪比很高說明檢測窗口大,結果更加靈敏。
  • 提高體內腫瘤應答的預測能力。

與體內模型相比,PDXO的建立相對簡單、快速。這意味著PDXO比PDX更適合于高通量的研究(盡可能的測試更多的待測物和多藥的聯合)。這使得體內平臺可以用于更有針對性的研究,從而降低臨床前篩選的成本。

PDXOs的應用

如前所述,PDX來源的類器官提供了一個可規?;瘷z測的體外系統,可以大規模篩選藥物以獲得初始藥物敏感性數據。然后,使用與PDXO相匹配(腫瘤組織或腫瘤細胞來源相同)的PDX模型,可以將藥物研發轉移到更復雜的體內系統。利用這個首創的和最具預測性的平臺,可以使您的治療策略得到精確驗證。

此外,所有利用腫瘤細胞系建立的常規檢測實驗同樣可以用于PDX來源的類器官,實驗設計可以靈活多變。由于有可用的高水平的基因組數據,PDXO也為in silico藥物研發提供了一個工具。

Topics: Blog, Oncology

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