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腫瘤相關抗原(TAA)或腫瘤特異性抗原(TSA)靶向治療

2019-09-17

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了解更多以人源腫瘤相關抗原(TAA)或腫瘤特異性抗原(TSA)為靶向的免疫治療進展,包括用于評估TSA/TAA制劑的治療方法及臨床前模型。

什么是腫瘤相關抗原(TAA)和腫瘤特異性抗原(TSA)?

T細胞免疫療法通常以兩類抗原為靶向抗原—私有抗原和公共抗原。公共抗原是指在多個患者中共有的抗原,通常分為兩類:

  • 腫瘤特異性抗原(TSA):該抗原為癌細胞特有,健康細胞中沒有
  • 腫瘤相關抗原(TAA):該抗原在腫瘤細胞中高表達,在健康細胞中也存在但表達水平較低

腫瘤特異性抗原TSA和腫瘤相關抗原TAA的主要區別

腫瘤特異性抗原TSA與腫瘤相關抗原TAA有很多不同點。在選擇靶向抗原的時候,需要認真考慮二者的不同。在新藥研發過程中,靶向抗原的選擇是非常關鍵的一步,抗原選擇失誤(例如抗原表達水平低或者免疫原性差)是臨床前實驗失敗的主要原因。

腫瘤特異性抗原 腫瘤相關抗原
由腫瘤細胞表達 自身抗原由腫瘤細胞表達
正常宿主細胞中不存在 正常宿主細胞中部分存在
主要來源于由致癌驅動而突變產生新的多肽序列(亦即新抗原) 主要來源于基因擴增或者翻譯后修飾
致癌病毒也可以誘發產生 傾向于在腫瘤細胞中高表達或特征性表達
<示例:甲胎蛋白(AFP)--在生殖細胞腫瘤和肝細胞癌中表達 示例:黑色素瘤相關抗原(MAGE)–在睪丸及惡性黑色素瘤中都有表達

以TSA/TAA為靶向的治療方法

目前有許多腫瘤相關抗原及腫瘤特異性抗原被發現,以TSA/TAA為目標的靶向治療是癌癥治療的重要途徑。市場上已經有幾種依賴此機制的癌癥免疫治療藥物,他們在臨床上非常有效。

  • 利妥昔單抗以B細胞上的CD20抗原為靶向,用以治療非霍奇金淋巴瘤
  • 曲妥珠單抗(赫賽汀)以HER2為靶向,用以治療HER2陽性的乳腺癌 這僅僅是其中兩個為人熟知的范例。

開發針對TAA/TSA的藥物仍然是一個非常活躍的研究領域。目前有非常多的針對不同種類的腫瘤類型的靶向藥物正在進行臨床前或者臨床檢測。

針對TAA/TSA的抗體(例如利妥昔單抗和曲妥珠單抗)不僅可以通過ADCC效應直接殺死腫瘤細胞,也可以作為診斷標記物或者創新性的增加傳統癌癥療法的靶向性。

實際上,傳統癌癥療法,例如放療、化療、抗體免疫治療或病毒及非病毒納米顆粒療法等,往往不具備特異性,因此也會衍生出安全性問題及缺乏有效性等。將他們與TAA/TSA抗體聯合使用則可以增加他們特異性殺傷腫瘤細胞的水平。

雙特異性抗體在改善臨床藥效和安全性上有非常好的前景,目前已經有幾種使用該機制的藥物上市并且有更多的藥物正在開發。用于免疫治療的雙特異性抗體主要有三種類型:

  1. 細胞毒性效應細胞重定向器:這種抗體可以通過與TAA/TSA及T細胞受體或CD3復合物的雙特異性結合將細胞毒性效應T細胞定向至腫瘤細胞處。
  2. 腫瘤靶向免疫調節劑:這些抗體被設計成與TAA/TSA和免疫調節受體(如CD40)結合。這種化合物被設計成在與腫瘤抗原結合之前都不活躍,因此免疫激活只會發生在腫瘤存在的微環境中,有效的降低免疫相關的副作用風險。
  3. 雙向免疫調節劑:這些抗體可以結合兩個不同的免疫調節目標,進而導致抑制靶點被阻斷,抑制細胞被敲除或者功能細胞被激活(如PD-1與LAG-3,PD-1與TIM-3,PD-1與CTLA-4,CTLA-4與OX40)。

嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法是使用通過基因改造而在細胞表面產生受體的T細胞(被稱為嵌合抗原受體(CAR)),這些受體可以讓T細胞特異性識別腫瘤細胞表面的抗原。CAR-T細胞療法的第一個顯著成功是針對CD19抗原,這是一個在惡性B細胞中高表達的B細胞標志物。目前,針對不同TAA/TSA的數百項CAR-T臨床研究正在進行中。

腫瘤疫苗可以增強T細胞介導的抗腫瘤反應。近年來,該領域的研究主要集中于改進治療性癌癥疫苗技術、選擇更具免疫原性的TAAs/TSAs以及使用多種新抗原擴大和增強對腫瘤細胞的殺傷。腫瘤疫苗也正在與免疫檢驗點抑制劑進行聯合治療測試,用以克服腫瘤引發的免疫抑制。

用于評估TSA/TAA靶向制劑的臨床前模型

對癌癥免疫治療研究的臨床前模型的需求增加,導致對表達人類TAA/TSA的具有免疫能力的小鼠模型的需求增加。

現在有多種技術可以制備表達人類TAA、TSA、人類白細胞抗原 (HLA)、致瘤或免疫檢查點相關蛋白的轉基因小鼠和細胞系。選擇合適的模型并不總是那么簡單,這取決于免疫治療實驗的策略,包括哪些腫瘤靶點將被使用,以及特定的免疫系統組件將被激活等。

表達人源TAA/TSA的同種移植腫瘤模型

小鼠同種移植腫瘤模型通常被用于免疫治療相關研究,但通常不會表達合適的TAA/TSA。這個問題是通過制備異位表達人源TAA/TSA的小鼠同種移植腫瘤模型來克服的。通過選擇一個小鼠腫瘤細胞株,對細胞進行改造(比如轉染)使其可以對人源基因進行表達。這些人源的抗原則成為臨床前實驗的靶點。

多年來,該方法被廣泛應用于新型TSA/TAA靶向制劑的臨床前研究,涉及的靶點包括HER2,PSA,TRP-2,EpCAM,GPC3,MSLN和EGFR等。

表達人源TAA/TSA的轉基因小鼠

轉基因小鼠通常是將一個小鼠自身的TAA/TSA敲除而敲入相應的人源TAA/TSA。這些小鼠可以實現與人體類似的表達模型和水平,因而使用這些模型進行評估可以提高臨床轉化效率。

此外,利用轉基因模型針對人腫瘤自身抗原(即TAA) 意味著TAA不會只在腫瘤細胞中表達 (即也會在正常的宿主組織中表達),這很好地模擬了在人體中的情況。因此,轉基因模型對于評估CAR-T細胞治療等TAA特異性免疫治療的潛在副作用尤其有價值。

轉基因小鼠模型也被廣泛應用于新型TSA/TAA靶向制劑的臨床前研究,其涉及的靶點也十分廣泛,包括HER2、CEA、PSA和MUC1等。

結論

表達人類腫瘤相關抗原和腫瘤特異性抗原的具有免疫能力的臨床前小鼠模型對新免疫療法的研究和開發具有重要價值。更好地了解用于評估TAA/ TSA靶向制劑的可用模型類型,可以提高選擇最佳模型用于免疫治療實驗的幾率,進而提高實驗和藥物的成功率。

Topics: Oncology

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