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PDX和PDXO的生物等效性

2019-10-30

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基于共享的基因組多樣性、腫瘤異質性、組織病理學和藥物應答特征,了解人源腫瘤異體移植模型(PDX)和人源腫瘤異體移植模型來源的腫瘤類器官(PDXO)之間的生物等效性。探索上舉共享特征是如何使兩種模型得以高度互補并可互換使用,為研究者同時提供具有患者相關性的體外PDXO系統以及與之相匹配的高預測性體內PDX平臺。

PDO、PDX和PDXO均為人源模型

癌癥是一種異質性疾病,普遍認為癌癥干細胞驅動了癌癥的形成和進展。由于這種干細胞成分的存在,因此可以移取患者腫瘤并置于以下系統中進行增殖:

兩種情況下的人源模型均保持了患者原始腫瘤的形態學和基因組特征。

此外,小鼠傳代人源腫瘤(即PDX模型)可作為癌癥干細胞來源,同樣采用HUB方案,生成PDX來源的腫瘤類器官(PDXO)。這種方法由于提供了與原始患者高度相關的體外/體內匹配模型,因此尤其引人注目。

如此的匹配平臺前所未有,為體外研究向體內研究的有力過渡提供了機會。大規模的匹配模型庫可代替患者人群進行臨床前藥理學研究,更好地預測臨床應答。

PDXO與相應PDX匹配模型具有生物等效性

在今年的AACR年會上,我們首次展示了用我們自己的大型PDX模型庫開發出來的PDX來源腫瘤類器官。1925號海報詳細描述了用結直腸、肺、胃和頭頸部PDX原代腫瘤開發的第一階段PDXO情況。目前,我們已經將其擴展到超過10種不同類型的癌癥,并在本周波士頓舉行的AACR-NCI-EORTC會議上展示了新的PDXO數據

研究顯示,PDX來源的腫瘤類器官由于在一些特征上與相應的PDX匹配模型相同,因此與PDX匹配模型具有生物等效性。PDXO樣品的組織病理學分析顯示,PDXO與原始PDX腫瘤的結構一致,并且在PDXO的早期和晚期傳代中,形態學也保持一致。

RNAseq分析顯示,PDXO與其PDX匹配模型的mRNA表達相關性>96%,突變一致性>94%。該結果與 HUB和Clevers團隊先前報告的比較PDO和患者腫瘤數據的結果一致。

此外,還評估了PDXO和PDX匹配模型對標準治療藥物的應答情況。初步數據顯示,PDXO離體藥物敏感性IC50數據集中,大部分數據(81%,26/32)與PDX體內藥物敏感性腫瘤生長抑制數據相關。

這兩個模型間的生物等效性表明,PDXO保留了許多PDX匹配模型的關鍵臨床相關特征,因此PDXO是具有臨床相關性的體外模型。該情況與PDO相似,PDO也保留了人源腫瘤的許多特征,并可 預測患者的臨床應答

上述結果證明,類器官技術能夠忠實有效地將人源體內生物學復制到體外,從而為高通量篩選和大規模人群研究(預測患者的臨床藥物應答)提供了平臺。

PDXO體外系統與PDX體內平臺互補

人源腫瘤異體移植模型(PDX)是可高預測性評價治療反應的臨床前模型。在類II期小鼠臨床試驗 中廣泛使用,可有效模擬人類臨床試驗中觀察到的固有多樣性和異質性。

然而,PDX模型在開展高通量藥物篩選或測試各種藥物劑量或組合的效果方面不甚理想。針對這些需求,體外類器官系統更為合適。并且,使用體外類器官系統有機會限制、優化和改善動物模型的使用,符合3R原則。PDX/PDXO匹配模型既保留患者特征,又可跨多項研究忠實傳代使用,有了這一模型,便為體外向體內的有力過渡搭建了一個開創性客制化平臺。

此外,PDXO非常方便進行體外操作,這一點克服了PDX的共同限制,是一個極具吸引力的特征,由此方便了采用可進行靶向基因組編輯的技術(如CRISPR),方便了對模型進行生物發光標記,以及引入基質細胞(如腫瘤類器官和免疫細胞共培養)。因為建立和維護PDXO所需的時間和資源較少,PDXO也更具成本效益。總的來說,無論是體外還是體內,均可以更快地構建出更具專屬性的客制化腫瘤模型。

結論

PDX來源的腫瘤類器官系統和PDX系統之間存在獨一無二的生物等效性和互補性,為癌癥轉化研究和藥物發現提供了一個開創性平臺。研究者通過使用相匹配的PDXO和PDX系統,可在基因組多樣性和異質性等效的同一個患者匹配模型中,迅速地從體外篩選系統過渡到體內藥理學。最大限度地利用我們的PDX模型,得到大型匹配模型庫,可進行替代性患者人群研究,以更好地預測臨床應答。

Topics: Oncology

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